Mutacja w genie kodującym stymulujące białko G cyklazy adenylanowej w dziedzicznym osteodystrofii Albrighta

Białka G są rodziną białek wiążących nukleotydy guaninowe, które pośredniczą w transdukcji sygnału przez błony komórkowe. Te białka sprzęgają receptory powierzchni komórkowej z ich układami generowania sygnałów drugiego przekaźnika i w ten sposób regulują aktywność wewnątrzkomórkowych enzymów efektorowych i kanałów jonowych1, 2. Białka G dzielą strukturę heterotrimeryczną złożoną z podjednostek ., . i .. Podjednostki . i . są ściśle związane ze sobą jako kompleks i wydają się być funkcjonalnie wymienne między co najmniej niektórymi białkami G.3. Wśród różnych białek G występują liczne postacie polipeptydu ..4 5 6 Ponadto, zidentyfikowano trzy różne podjednostki . przez klonowanie molekularne7 8 9; Podjednostki te odpowiadają białkom o masie cząsteczkowej 36 kd (.1) i 35 kd (.2). Podjednostki są najbardziej zróżnicowane i są unikalne dla każdego białka G. Podjednostka a zawiera miejsce wiązania nukleotydu guaniny, ma wewnętrzną aktywność trifosfatazową guanozyny i uważa się, że nadaje funkcjonalną specyficzność na każdym białku G, umożliwiając jej rozróżnianie pomiędzy wieloma receptorami i efektorami. Co najmniej dziewięciu genów, które kodują elementy złożonej nadrodziny homologicznych białek podjednostek a zostały zidentyfikowane do tej pory. Istnieją dwa geny transdukiny białka siatkówki G, Gt.-1 w prętach i Gt.-2 w szyszkach 10, które regulują aktywność fosfodiesterazy monofosforanu cyklicznego guana w odpowiedzi na aktywację fotoreceptora rodopsyną.11 W tkance węchowej pośredniczy białko G Golfa transdukcja sygnału czuciowego.12 Funkcje docelowe innych podjednostek G., w tym Go. – białko G pierwotnie występujące w mózgu bydła13 – i Gz. (lub Gx.), 14, 15 pozostają w dużej mierze nieznane. Co najmniej dwa białka G regulują aktywność układu cyklazy adenylanowej wrażliwego na hormony, aktywność enzymu związanego z błoną, który katalizuje tworzenie wewnątrzkomórkowego cyklicznego AMP drugiej generacji: Gs. jest odpowiedzialna za stymulację aktywności katalitycznej, podczas gdy inna grupa podjednostek G., reprezentowanych przez co najmniej trzy formy Gi., 16 pośredniczy w hamowaniu enzymu.17 Wiązanie hormonów i neuroprzekaźników z ich specyficznymi receptorami stymuluje aktywność cyklazy adenylanowej, a zatem wewnątrzkomórkowe tworzenie cyklicznego AMP, poprzez aktywację Gs. Zredukowana ekspresja lub funkcja podjednostki Gs (Gs.) została wykazana w hodowanych komórkach i świeżo uzyskanych komórkach od większości pacjentów z dziedziczną osteodystrofią Albright.18 Ta choroba jest dziedzicznym zaburzeniem charakteryzującym się osobliwym fenotypem, który obejmuje krótki, krępy kompilacja, okrągłe facje, brachydaktylia i podskórne kostnienia. Ponadto u większości pacjentów występuje pseudoopatia przytarczyc typu Ia. To zaburzenie metaboliczne charakteryzuje się opornością narządów docelowych na parathormon [19] i inne hormony, które działają poprzez stymulację aktywności cyklazy adenylanowej. 20 Uogólniony niedobór Gs. u pacjentów z tego typu pseudohippatropatią prawdopodobnie skutkuje zmniejszoną reakcją tkanek na hormony i neuroprzekaźniki, które działają przez stymulowanie cyklazy adenylanowej. 18, 20 Jednak w tym samym pokoleniu, niektórzy członkowie nie mają odporności na hormony pomimo zmniejszenia aktywności Gs., która jest podobna do tej u ich krewnych, którzy mają pseudohipoproteinię typu Ia.21, 22 Ten wariant dziedzicznej osteodystrofii Albrighta ma została określona jako pseudopseudohipoproteinizm, aby potwierdzić jej fenotypowe podobieństwo (tj. do dziedzicznej osteodystrofii Albrighta), ale odmienność metaboliczną (tj. prawidłową reakcję hormonalną) na pseudohipowirusową niedoczynność typu Ia.23
Obserwacja widocznej autosomalnej dominującej transmisji niedoboru Gs. u pacjentów z dziedziczną dziedziczną osteodystrofią22, 24 doprowadziła do spekulacji, że pierwotny defekt w tym zaburzeniu obejmuje gen strukturalny Gs..
[więcej w: obturacja płuc, palec młoteczkowaty, pełzakowica ]