Mutacja w genie kodującym stymulujące białko G cyklazy adenylanowej w dziedzicznym osteodystrofii Albrighta ad 9

Przedstawione tu wyniki wykluczają tworzenie dimeru Gs.-G. jako podstawy dla białka 77 kD, ale nie wykluczają możliwości, że białko to powstaje w wyniku agregacji skróconych polipeptydów Gs.. Rzeczywiście, sporadyczne wykrywanie immunoreaktywnego białka o pozornej masie cząsteczkowej 38 kd (fig. 2) jest zgodne z tym poglądem. Konieczne będą dalsze badania w celu ustalenia, czy uszkodzony jest mRNA Gs., a jeśli tak, to w celu określenia struktury wytwarzanego białka. Nasze obserwacje wskazują, że mutacja w genie kodującym Gs. skutkuje niedostateczną bioaktywnością stymulującego białka G, Gs, cyklazy adenylanowej. Powszechny niedobór funkcjonalnych Gs w komórkach pacjentów z dziedziczną osteodystrofią Albrighta jest zgodny z uogólnioną wadą transdukcji sygnału, która odpowiada za oporność nie tylko na parathormon, ale także na działanie wielu hormonów, które aktywują cyklazę adenylanową i stosują cykliczne AMP jako wewnątrzkomórkowy drugi posłaniec. Chociaż niedobór Gs. jest wyraźnie związany z obecnością dziedzicznej osteodystrofii Albrighta u dwóch opisywanych tutaj pacjentów, a także u innych pacjentów, 21, 22 związek między opornością hormonalną a zmniejszoną aktywnością Gs. jest bardziej zmienny. Jak zatem zmniejszać aktywność Gs. może prowadzić do osłabionej reakcji hormonalnej u niektórych pacjentów (tj. Tych z pseudohypopasmycyzmem typu la), ale nie u innych (tj. Tych z pseudopseudohipoproteinizmem). Zmienność ekspresji klinicznej, która towarzyszy niedoborowi Gs., może wskazywać, że ekspresja zależy częściowo od modyfikujących genów, idea podobna do koncepcji interferencji metabolicznej zaproponowanej przez Johnsona.52 Zgodnie z tą hipotezą, dwa różne nierównoległe geny, które mogą nie powodować jawnych nieprawidłowości metabolicznych, gdy są dziedziczone osobno, mogą wchodzić w interakcje po odziedziczeniu, co powoduje oporność na hormony. Tak więc pacjenci z niedoczynnością przytarczyc typu Ia mogą mieć nie tylko niedobór Gs., ale także dziedziczą polimorfizmy alleliczne, a tym samym zmieniać aktywność innych składników cyklazy adenylanowej, cyklicznej fosfodiesterazy AMP lub kinazy białkowej A. Odwrotnie, pacjenci z rzekomym nadczynnością przytarczyc mogą dziedziczyć tylko zmniejszenie Gs.. aktywność i tym samym uniknąć ekspresji jawnej dysfunkcji endokrynologicznej.
Analiza genetyczna wygenerowanych i spontanicznych mutacji Gs. pomogła w dalszym zdefiniowaniu funkcji określonych reszt aminokwasowych i sekwencji w strukturze białka. Tak więc, mutacje, które skutkują konstytutywną aktywacją Gs., zostały wytworzone i scharakteryzowane w transfekowanych komórkach2, 53 i zostały zidentyfikowane w podzbiorze ludzkich guzów przysadki wydzielających hormon wzrostu. [54] Opisano inne mutacje, które upośledzają funkcję Gs.. W linii komórek mysich chłoniaków S49 une mutacja argininy 389 do sześciu reszt proliny z końca karboksylowego prowadzi do rozłączenia aktywacji receptora i stymulacji efektorowej, 55, 56 powodując tym samym zmniejszenie aktywności biologicznej Gs.. Mysi cykliczna linia komórkowa S49, genetycznie pozbawiona Gs., może służyć jako najważniejszy paradygmat niedoboru Gs. u ludzi.
[przypisy: skolioza idiopatyczna, ropień brodiego, próba valsalvy ]