Mutacja w genie kodującym stymulujące białko G cyklazy adenylanowej w dziedzicznym osteodystrofii Albrighta ad 8

U wszystkich badanych pacjentów stwierdzono prawidłowy fragment o wielkości 1,0 kb (dane nieukazane), co wskazuje, że żaden z nich nie nosił nieprawidłowego allelu Gs.. Wnioskujemy zatem, że ta mutacja punktowa nie jest częstą przyczyną niedoboru Gs. i że istnieje heterogeniczność molekularna wśród mutacji powodujących dziedziczną osteodystrofię Albrighta. To zaburzenie można teraz dodać do małej, lecz rosnącej listy chorób związanych z mutacjami inicjującego kodonu metioninowego. Substancję ATG . GTG identyczną z tą w genie Gs. u naszych dwóch pacjentów odnotowano również w badaniach genów .1-globiny kilku pacjentów z łagodną .-talasemią.42, 43 Pirastu i współpracownicy44 zgłosili, że ATG . ACG przejście w kodonie inicjatora genu .2-globiny jest powszechne wśród pacjentów z .-talasemią na Sardynii. W atrofii zirytowanej zidentyfikowano przejście ATG . ATA w genie kodującym .-aminotransferazę ornitynową jako przyczynę zwyrodnienia naczyniowo-rdzeniowego u pacjentów libańskich.45
Wpływ mutacji ATG . GTG w genie Gs. na translację uszkodzonego mRNA nie został bezpośrednio zbadany. W wyższych eukariotach AUG służy jako główny, ale nie jedyny kodon inicjatora. [46] Na przykład, w eksonie protoonkogenu c-myc, CTG, flankowane przez adeninę w pozycji -3, działa jako alternatywny inicjator translacji. Istnieją również inne przykłady: zmutowany kodon ACG może funkcjonować jako kodon inicjacyjny do translacji mysiej reduktazy dihydrofolianowej, ale ma tylko 5 procent aktywności normalnego kodonu AUG.49 Bardziej istotnym z naszych wyników jest obserwacja, że GUG może kierować inicjacją co najmniej niektórych mRNA w komórkach drożdży50 i ssaków 51, aczkolwiek przy wyraźnie obniżonych poziomach aktywności. Dlatego jest prawdopodobne, że transkrypty Gs. zawierające mutację kodonu-inicjatora GUG będą wytwarzać niewiele lub żadne normalne białko Gs..
Nasze wyniki immunochemiczne sugerują, że zmutowane transkrypty Gs. ulegają translacji na nieprawidłowe polipeptydy Gs.. Błony erytrocytów od tych dwóch pacjentów zawierały białko Gs., które było rozpoznawane przez antyserum skierowane przeciwko regionowi karboksylowemu Gs.a, ale nie reagowało z antyserum skierowanym przeciwko peptydom odpowiadającym aminokwasom 28 do 42 i 47 do 61 Gs. w aminokwasach. region końcowy. Te wyniki immunochemiczne są zgodne z modelem, w którym inicjacja translacji zachodzi dystalnie do wadliwego kodonu inicjatora GUG. Istnieje pięć trypletów AUG obecnych w pierwszych 300 nukleotydach poniżej +1 nukleotydu mRNA Gs.. Tylko pierwszy kodon AUG, w reszcie od 178 do 180, znajduje się w prawidłowej ramce odczytu translacji. Chociaż nie można przewidzieć, czy ta sekwencja AUG może służyć jako kodon inicjatora, inicjacja translacji w tym locus wytworzyłaby białko pozbawione tylko pierwszych 59 reszt aminokwasowych normalnej cząsteczki Gs.. Prosta implikacja – że przejście AUG . GUG powinno wytworzyć skrócone białko Gs. – musi jednak zostać zakwalifikowana. W szczególności, skrócone białko Gs., podczas migracji przez żele dodecylosulfatopoliakryloamidu sodu, ma pozorną masę cząsteczkową, która jest raczej zwiększana niż zmniejszana.
[patrz też: urotrim, meniscektomia, złamanie spiralne ]